Институт был открыт 8(21) сентября 1797 года по инициативе и на средства супруги Императора Павла I Императрицы Марии Федоровны при участии основоположника отечественного акушерства, великого русского врача-энциклопедиста Н. М. Максимовича-Амбодика. Создание института совпало с периодом формирования современного естествознания и медицинских знаний, организации народного здравоохранения, появления крупных очагов образования и культуры.
Институт стал первым в России, Европе и мире родовспомогательным и одновременно образовательным и научным учреждением, специально предназначенным для оказания помощи беременным женщинам и их детям и подготовки высококвалифицированных кадров в области повивального искусства.
Повивальный институт включал в себя родильный госпиталь (или «императорскую родильню») на 20 койки при нем повивальную школу на 22 воспитательницы. За первые 30 лет здесь было подготовлено 512 повивальных бабок (с начала XX века — акушерка), значительно больше, чем во всех других учреждениях подобного рода.
После смерти учредительницы (1828 г.) заведение стало государственным, но покровительство со стороны Дома Романовых сохранялось вплоть до 1917 года.
Достижения ученых Института вошли в сокровищницу отечественной и мировой медицинской мысли. Впервые в России здесь применены акушерские щипцы, задолго до И. Земмельвейса эмпирически обоснованы и внедрены методы антисептики и изоляции для предупреждения «родильной горячки», предложены эффективные способы защиты промежности, внедрены в практическую деятельность эпизиотомия и срединная перинеотомия, разработана методика зашивания промежности, сконструированы многочисленные приспособления и инструменты, которые и в настоящее время используются в родильных залах страны. Ученые Института первыми использовали наркоз для длительного обезболивания родов.
Непреходящее значение имеют работы, раскрывающие особенности течения и ведения родов при тазовом предлежании плода и узком тазе, и унифицированная терминология, связанная с этой патологией. В институте собрана богатая коллекция женских тазов, третья в мире по числу экспонатов.
Всемирное признание получил профилактический метод лечения эклампсии В. В. Строганова, при жизни названного «спасителем человечества». Здесь разработана схема терапии позднего токсикоза беременных сернокислой магнезией Д. П. Бровкина, предложена «триада Николаева» для лечения внутриутробной гипоксии плода.
В Институте разработано учение П. Г. Светлова о критических периодах эмбриогенеза, признанное во всем мире, заложены основы направления «Плод как пациент» (Н.Л. Гармашева), из которого произошли новые области науки и здравоохранения — перинатология и перинатальная медицина. Здесь впервые в России был осуществлен комплекс мероприятий по оказанию помощи больным с врожденными аномалиями полового развития (полный объем необходимого хирургического вмешательства по перемене пола, гормональная коррекция, психологическая поддержка).